Continuer le travail, tout simplement

Dans le domaine dynamique et controversé de la recherche sur les cellules souches, de récentes évolutions ont ouvert la voie à une nouvelle ère. Toutefois, pour des scientifiques empreints de curiosité, il s’agit surtout de….

Il y a dix ans, les chercheurs étaient convaincus que les cellules souches n’intervenaient qu’au début du développement humain ou animal. Les cellules souches embryonnaires ont donc déchaîné une effervescence, tant au plan scientifique qu’au plan éthique. En effet, comme on ne pouvait prélever ces cellules humaines qu’en détruisant des embryons, la poursuite de ces recherches soulevait des questions morales particulièrement explosives. Les défis éthiques subsistent, mais les thérapies issues des premières lignées cellulaires produites à partir de ces sources en arrivent aujourd’hui au stade des essais cliniques chez l’homme. 

Entre-temps, des découvertes plus récentes ont ouvert des voies prometteuses, pragmatiques et non controversées dans la fabrication, la manipulation et l’utilisation des cellules souches afin de mieux comprendre, voire guérir, des maladies humaines. Qualifiées de cellules souches pluripotentes induites (iPS), ce sont des cellules corporelles reprogrammées en laboratoire pour revenir à un état similaire à celui des cellules souches. Mises au point en 2006, les cellules iPS figurent aujourd’hui en tête des programmes de recherches.   

On a également découvert que toutes les parties du corps adulte abritaient des cellules souches. Bien que moins généralisées que les cellules embryonnaires, elles sont néanmoins importantes dans la conservation des tissus adultes. On pense aujourd’hui que de nombreux cancers apparaissent lorsque ces cellules souches de nature variée, ou endogène, dysfonctionnent. 

Selon le docteur Clive Svendsen, les cellules souches sont passées de « rares à omniprésentes ». Directeur du Regenerative Medicine Institute du Cedars-Sinai de Los Angeles, Clive Svendsen est l’un des grands noms de la nouvelle ère de recherches sur les cellules souches. Au cœur de l’Institut, se trouve une installation spécialisée destinée à produire des cellules iPS capables de fabriquer tous les tissus du corps humain à partir de biopsies de peau humaine adulte. Ces cellules sont utilisées dans une large gamme de programmes de recherche médicale au Cedars-Sinai. En fait, il s’agit à la fois de comprendre les causes de maladies du cerveau, du cœur, des yeux, du foie, des reins, du pancréas et du squelette, ainsi que les origines du cancer et des troubles du métabolisme, mais aussi de trouver des traitements à ces pathologies. 

Clive Svendsen s’est entretenu avec Dan Cloer, collaborateur chez Vision, au sujet de l’Institut, des cellules souches et de la curiosité des scientifiques. 

 

DC On a dit que la cellule iPS avait été mise au point pour éluder la controverse sur les cellules souches embryonnaires. Était-ce le cas, ou la cellule iPS était-elle une simple évolution naturelle de la recherche ? 

CS C’était le résultat des travaux de scientifiques curieux. Les experts en éthique s’en donnaient à cœur joie, mais les scientifiques ne faisaient que continuer leur travail. Nous nous contentions de cultiver des cellules. Grâce à la brebis Dolly, nous savions que chaque cellule pouvait tout faire. En effet, chacune contient tout l’ADN. Shinya Yamanaka et James Thomson sont donc allés plus loin et ont découvert qu’ils pouvaient reprogrammer des cellules somatiques [corporelles] pour leur rendre un état pluripotent, similaire à celui que l’on trouve chez l’embryon. 

Les scientifiques n’ont pas le temps d’écouter tous les débats moraux. Ce qui les anime, ce sont la curiosité et leur questionnement. C’est ce que nous faisons tous les jours. 

DC La science existe-t-elle en dehors du débat moral ? 

CS La plupart des scientifiques que je connais travaillent dans le cadre qui leur est imparti. Si le Président Bush dit qu’on peut utiliser ces 20 lignées, alors parfait ! Nous allons les utiliser et nous en accommoder. Mais nous repousserons les limites. Je crois vraiment que si on travaille dans ce domaine en faisant de la biologie du développement, on va toujours au fond des choses. 

DC Donc la curiosité entraîne la partie « possibilités » de l’équation, mais vous ne vous occupez pas de la partie « devoirs » ? 

CS Pour la partie « devoirs », il faut se référer aux institutions réglementaires. Par exemple, si je prévoyais de transférer une cellule souche embryonnaire humaine dans un embryon primitif de chimpanzé, ce projet devrait passer devant de nombreuses commissions de surveillance. Nous aurions conscience qu’une frontière pourrait être franchie et que cela pourrait donner naissance à un hybride entre l’homme et le chimpanzé. Et ils diraient : Voilà les paramètres, voilà le calendrier et les restrictions fixés par les précédentes commissions. 

Par conséquent, les scientifiques comprennent qu’ils doivent rester à l’écart de certains domaines ; nous acceptons généralement les politiques en place et nous nous en accommodons. Nous sommes rarement à l’avant-garde en matière d’éthique. James Thomson était dans un nouveau domaine quand il s’est intéressé aux cellules souches embryonnaires humaines [en 1998], mais ce sont surtout les experts en éthique qui ont établi les consignes, et il a essayé de les respecter. Il n’a pas du tout été à l’initiative de discussions éthiques ou morales. 

DC Vous avez déclaré que nous devions « libérer la puissance des cellules souches ». Quelle est la mission du Regenerative Medicine Institute ? Quels sont les aspects que vous espérez voir compris par le public et financés par les donateurs ? 

CS Le message principal est qu’il faut s’affranchir des traitements médicamenteux, lesquels traitent les symptômes de la maladie, et fournir réellement des solutions à long terme à des problèmes tels que la maladie de Parkinson, la SLA [sclérose latérale amyotrophique], le cancer et d’autres pathologies. Nous allons tenter d’y parvenir par la régénération des tissus. 

« Si les laboratoires pharmaceutiques proposaient quelque chose qui soit capable de guérir un problème en trois jours, soit ce traitement serait extrêmement onéreux (...), soit ces entreprises devraient proposer un modèle fonctionnel complètement nouveau (...). » 

La plupart des médicaments utilisés aujourd’hui provoquent des effets secondaires et ne traitent que les symptômes de la maladie. Les médicaments contre l’arthrose traitent les symptômes de l’arthrose, ils ne la guérissent pas. Si les laboratoires pharmaceutiques proposaient quelque chose qui soit capable de guérir un problème en trois jours, soit ce traitement serait extrêmement onéreux (parce que, sinon, l’investissement lié à sa création ne serait pas rentabilisé), soit ces entreprises devraient proposer un modèle fonctionnel complètement nouveau (parce que personne n’aurait plus besoin de prendre ce médicament tous les jours jusqu’à la fin de sa vie). C’est un véritable défi. 

C’est pour cette raison qu’une grande partie de la médecine régénératrice relève de l’initiative universitaire et que le Cedars-Sinai, en tant qu’établissement à but non lucratif, s’y intéresse autant. Supposons que votre cœur soit atteint de dégénérescence ; au lieu de vous imposer trente années de bêta-bloquants, nous pourrions vous injecter quelques cellules qui régénéreraient le tissu cardiaque, et vous pourriez rentrer chez vous. C’est une autre façon de penser les maladies, et l’impact commercial est gigantesque. 

Concernant ce que les cellules souches peuvent apporter aux patients, l’essentiel est donc que nous proposions, dans des établissements universitaires comme le nôtre, des idées novatrices pour régénérer les tissus. Il s’agit d’enrichir notre environnement par un mélange judicieux de chercheurs et de médecins. L’activité centrale de cet Institut est la production de cellules souches, à partir de cellules iPS ou d’embryons. Viennent ensuite tout autour – dans des locaux disposés physiquement autour du centre du complexe – nous, qui ne sommes pas des biologistes experts en cellules souches, mais des médecins et des chercheurs spécialistes des yeux, du pancréas, du foie, et ainsi de suite. En tant que directeur de l’Institut, je fournis à ces groupes les connaissances et les informations disponibles sur les moyens potentiels de régénérer ces tissus. 

Le cadre du Cedars bénéficie de la proximité des cliniques, réparties sur tout le campus, dans lesquelles nous pouvons amener ces travaux jusqu’aux patients. 

DC Vous avez évoqué une échelle de risque variable sur la question des avantages et inconvénients potentiels pour les patients. 

CS Si la maladie est bénigne, pourquoi risquer une tumeur en essayant la thérapie par cellules souches ? Mais si vous avez une maladie incurable comme la SLA, avec un pronostic de trois ans (et une mort horrible par paralysie), et que quelqu’un se présente avec une idée bien validée, mais sans connaître son fonctionnement exact et avec un risque de formation de tumeur, cela pourrait valoir la peine d’essayer. 

DC Les études sur les animaux montrent un certain niveau de « preuve de concept » pour les thérapies cellulaires, mais le développement animal, même l’embryologie des primates, n’est pas exactement le même que celui de l’homme. Les bulletins d’information sont souvent très optimistes au sujet des études animales, mais les causes fondamentales de ces maladies chez l’homme sont encore mystérieuses. 

CS Les animaux ne sont pas des humains. Nous ne comprenons pas vraiment ce qui provoque la maladie, alors comment diable allons-nous démontrer que notre traitement va la guérir ? Pour les pathologies du cerveau, je dirais que nous avons des modèles animaux très imparfaits. Les rats, par exemple, ne peuvent pas souffrir de maladies comme Parkinson, la SLA, Alzheimer, ni d’une attaque cérébrale. Nous devons leur injecter des gènes pour créer la maladie. Pourtant, même quand nous surexprimons ces gènes, les animaux ne contractent pas la même forme que celle de l’homme : des enchevêtrements neurofibrillaires bizarres se produisent dans leur cerveau, mais les sujets ne perdent pas les mêmes neurones et ils n’ont pas les mêmes déficits de comportement. C’est très frustrant. Des programmes sont actuellement financés pour créer de nouveaux modèles animaux qui seront des prédicteurs plus performants. 

« On utilise un modèle animal conçu pour imiter la maladie, mais on sait qu’il n’a rien à voir avec la cause réelle de celle-ci. »

Le meilleur modèle pour la maladie de Parkinson utilise un poison qui tue les neurones dopaminergiques du rat en quatre heures environ. Mais dans un Parkinson, cette perte se produit en l’espace de 20 ans. Le modèle est donc terriblement inadéquat : il est rapide et provoque une inflammation, ce qui est très différent de ce qui se passe chez un patient. On utilise un modèle animal conçu pour imiter la maladie, mais on sait qu’il n’a rien à voir avec la cause réelle de celle-ci. Nous ne connaissons pas l’origine de la maladie de Parkinson. Il existe des liens génétiques, mais pas chez tous les patients. Dans presque toutes les pathologies, on peut identifier clairement des mutations génétiques associées. Cependant, si on examine cent patients parkinsoniens, seuls trois présentent cette mutation. Les autres sont normaux. On passe donc au modèle du rat ou de la souris et on provoque la même mutation. Dans certains cas, les souris en sont effectivement ravies : elles ne contractent pas la maladie. 

Tout le monde n’arrête pas de dire que notre ADN est à 97 % identique à celui d’un chimpanzé. La belle affaire ! Il est différent à 3 %, et c’est ce qui nous définit en tant qu’être humain. La souris présente une différence encore plus grande. Nous avons guéri cent fois de suite le cancer chez cet animal, mais pas chez l’homme. La guerre contre le cancer est toujours d’actualité ; nous pouvons enrayer très facilement des tumeurs de souris avec des médicaments, mais aucun d’entre eux n’a montré son efficacité clinique. Nous pratiquons encore des approches agressives, avec des doses massives de rayons et des agents qui bloquent la division cellulaire, procédés que nous aurions pu proposer sans aucun modèle animal. L’ensemble des études animales est vraiment important pour de nombreuses raisons et, dans certains cas, ces travaux ont permis de grandes avancées médicales. Pourtant, je doute qu’elles puissent un jour révéler tous les mécanismes essentiels de la maladie chez l’homme. 

« Tout le monde n’arrête pas de dire que notre ADN est à 97 % identique à celui du chimpanzé. La belle affaire ! Il est différent à 3 %, et c’est ce qui nous définit en tant qu’être humain. »

DC Comment des cellules dans une boîte de Pétri constituent-elles une amélioration par rapport à cette situation ? 

CS Prenons les choses sous cet angle : combien de médicaments absolument nouveaux sont-ils mis au point et commercialisés en Amérique chaque année ? 

DC Pas beaucoup. Une douzaine ? 

CS Oui, c’est exact. Des milliards de dollars sont dépensés en pharmacologie par les gros laboratoires pharmaceutiques qui utilisent des animaux pour mettre au point les médicaments. Cette méthode exige un nombre énorme d’animaux et coûte manifestement très cher. À mon avis, cela vient de l’imperfection des modèles animaux. Ce que je suggère, c’est que nous nous mettions enfin à prendre les tissus humains en considération à travers l’utilisation de cellules souches pluripotentes. 

Le nouveau concept consiste à modéliser la maladie humaine dans une boîte de Pétri. Si c’est un problème cardiaque, on peut le mettre en évidence avec des cellules humaines pour examiner la toxicologie et l’efficacité. Autrement dit, comment le médicament va-t-il affecter les cellules humaines ? C’est le pouvoir de la technologie des cellules iPS, mais elle aussi est loin d’être parfaite. Pour le moment, on en est à un modèle in vitro sans apport vasculaire ni système immunitaire, et il peut en résulter des données complètement erronées. 

Dans un article récent, nous avons proposé trois piliers de la découverte pharmaceutique moderne : premièrement, des lignées cellulaires courantes exprimant un récepteur à une voie cellulaire qui est liée à la maladie et dont on peut étudier la pharmacologie ; deuxièmement, des modèles animaux permettant de tester le médicament in vivo, c’est-à-dire sur un système vivant ; puis, troisièmement, les cellules iPS. Si le médicament fonctionne avec un modèle animal, aussi mauvais soit-il, il peut être testé sur des cellules humaines en rapport avec la maladie. Donc, si vous pouvez valider les trois étapes (expériences in vitro, sur un animal et sur des cellules humaines), vous pouvez poursuivre les travaux sur ce médicament. Tandis que, si le produit échoue à l’un des trois stades, il ne fonctionnera pas. 

DC L’une des critiques concernant les restrictions associées jusque-là au financement fédéral était que les établissements qui travaillaient avec des cellules souches devaient séparer l’espace de leurs laboratoires en deux secteurs, selon que ceux-ci recevaient des fonds ou non. 

CS Ce n’était vrai que si nous produisions sur site des lignées nouvelles de cellules souches humaines. Si nous utilisions les lignées approuvées au niveau fédéral, nous pouvions recourir au financement des NIH [National Institutes of Health, organismes gouvernementaux américains chargés de la recherche médicale et biomédicale]. Mais si nous avions voulu fabriquer nos propres lignées, alors oui, nous aurions dû séparer les secteurs. La situation se complique, parce qu’on ne peut pas combiner le financement fédéral à d’autres ressources. L’amendement Dickey-Wicker [1995] est toujours en vigueur. Rien n’a changé en 15 ans. Aucune loi nouvelle sur les cellules souches embryonnaires n’a été votée. 

DC Alors pourquoi tant d’histoires sur le décret-loi de Bush en 2001 ? Il n’a rien changé ? 

CS Non, d’une certaine façon, car la législation est restée la même. Mais en tant que Président, il a pu restreindre le type de cellules souches embryonnaires financé par les NIH, ce qui affecte la recherche pour tout le monde. Les hommes politiques se sont rendu compte que la recherche avancerait avec d’autres sources de financement que celui des NIH. De plus, les entreprises et les investisseurs ont perdu la tête, injectant d’énormes sommes d’argent dans la recherche. Si vous êtes une entreprise privée de 20 millions de dollars, vous pouvez encore travailler sur les embryons et faire de nombreuses expériences en Amérique. C’est paradoxal. Quand je suis arrivé de Grande-Bretagne en 1990, je l’ai bien compris. Les Anglais ont des lois sur les embryons humains ; j’ai participé à l’élaboration de la « règle des 14 jours » [qui interdit aux chercheurs de faire des expériences sur des embryons humains fécondés depuis plus de deux semaines], ainsi qu’à la définition des conditions d’autorisation. En effet, en Angleterre, il est illégal de cultiver des embryons, à moins d’avoir une autorisation et une formation. 

Les États-Unis ont décidé de procéder différemment, en limitant le financement, ce qui handicape la recherche. Par exemple, les traitements par FIV (fécondation in vitro) ne sont toujours pas pris en charge par le Medicare [régime d’assurance maladie financé par le gouvernement fédéral], puisque l’amendement Dickey-Wicker stipule qu’en Amérique, l’argent fédéral ne peut pas servir à la recherche sur l’embryon, sous quelque forme que ce soit. C’est pourquoi dans ce pays, les cliniques pratiquant les FIV sont toutes privées. 

DC Mais une partie de l’électorat américain dit que les impôts payés par les contribuables ne devraient pas être affectés à ces recherches. Alors est-ce qu’il faut que la déclaration de revenus comporte une case à cocher si les gens ne veulent pas voir leur argent servir à cela ? 

CS Oui, c’est une solution acceptable, mais cela ne s’est pas fait. Nous n’avons toujours pas le droit de créer de nouvelles lignées de cellules souches avec les fonds des NIH. La restriction d’utilisation aux seules lignées disponibles en 2001 a été levée par Obama, mais c’est tout ce qui a changé. À ce jour, il n’existe aucune subvention pour fabriquer de nouvelles lignées à partir d’embryons humains. Cependant, celles qui ont été créées à l’aide de fonds privés au cours des neuf dernières années, moyennant un agrément, sont actuellement disponibles pour des recherches financées par les NIH. 

« Il est possible que, dans dix ans, plus personne ne parle des cellules souches embryonnaires autrement que comme d’une étape cruciale vers la production des cellules iPS. »

Au cours des deux dernières années, tout le secteur a été absorbé par les cellules souches pluripotentes. La nécessité d’utiliser des embryons a donc presque disparu. Aujourd’hui, mon labo utilise très rarement des cellules souches embryonnaires. Les cellules pluripotentes sont pratiquement identiques. Elles proviennent de cellules de peau adulte, donc pas question de débat, ni d’éthique. Nous avons besoin des lignées de cellules souches embryonnaires déjà existantes comme référence, mais ma réflexion s’est complètement tournée vers les cellules iPS. Il faudrait publier rapidement les textes sur le sujet, car tout ce domaine est en train de disparaître. Il est possible que, dans dix ans, plus personne ne parle des cellules souches embryonnaires autrement que comme d’une étape cruciale vers la production des cellules iPS. 

DC Selon vous, dans quelle mesure notre mode de vie contribue-t-il aux maladies dégénératives ? Comme vous l’avez dit, nous cherchons des connexions génétiques avec la maladie, mais les facteurs imputables ne sont pas vraiment établis. Les causes de stress et notre façon de vivre ne sont-elles pas également importantes ? 

CS Le stress va accélérer ces processus, mais même si vous vivez une vie parfaite, vous mourrez quand même. Souvenez-vous : nous sommes programmés pour mourir. En tant qu’espèce, notre évolution tient à la reproduction et à l’adaptation. Une fois qu’on a procréé, on est biologiquement inutile ; une génération meurt pour laisser la place à sa progéniture qui donnera lieu à de nouvelles variations, de nouvelles adaptations. Jusqu’à ce que nous nous civilisions il y a environ mille ans, tout individu pouvait être anéanti par n’importe quel changement de situation, à moins de bénéficier de la variabilité génétique pour s’adapter. 

Aujourd’hui, nous sommes parvenus à une nouvelle phase d’évolution culturelle, dans laquelle les variations ne sont plus nécessaires. Il nous suffit d’aller chez le médecin pour obtenir des médicaments, ou peut-être un produit régénérateur. Peu importe, donc, la maladie que vous avez ; nous allons essayer de mettre au point un moyen de la guérir. Dans un sens, la sélection naturelle a disparu et nous n’avons vraiment plus besoin de mourir. La médecine régénératrice nous aide aussi à comprendre que nous pouvons nous réparer nous-mêmes. Je suis convaincu que le vieillissement est un programme destiné à aider l’évolution : il est tellement logique au plan biologique. D’une certaine manière, fabriquer des cellules iPS, c’est comme rajeunir de vieilles cellules, ce qui confirme l’idée que le vieillissement peut être inversé ou évité. 

En matière de lutte contre le vieillissement, nous nous battons contre quelque chose qui a merveilleusement réussi à mener notre espèce là où elle est aujourd’hui. Même s’il faut des années pour remporter ce combat, ce ne sera peut-être pas aussi difficile que nous le pensions de prime abord. Les plus grandes interrogations de l’existence sont parfois les plus faciles à résoudre.